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Entretien avec Boris Chaumette


Nicolas Franck petiteBoris Chaumette, docteur en psychiatrie et neurosciences, est chercheur à l’INSERM et psychiatre au GHU Paris, à Sainte-Anne.

Il étudie la génétique et l'épigénétique des troubles psychiatriques, en particulier, la schizophrénie.


Interview réalisée en février 2020 

Quel est l’objet de vos recherches ?

Je suis psychiatre, et ma recherche est dédiée à l’identification de nouveaux gènes qui seraient impliqués dans la schizophrénie, et également dans les troubles bipolaires et l’autisme, avec notamment des projets de séquençage à haut-débit.
Je suis venu à la génétique car je trouve que c'est un moyen qui permet de redéfinir les pathologies psychiatriques. Pour l'instant, pour établir un diagnostic, on en est à décrire les symptômes présentés par un patient. L'idée c'est d'arriver à établir un diagnostic étiologique, à définir la maladie en fonction des causes.
C’est un peu ce qui s'est passé avec l'autisme. Avant, on disait seulement ce patient souffre d'autisme... Maintenant, dans l'autisme, il y a le syndrome du X fragile, il y a les mutations du gène ADNP, les anomalies du métabolisme de la créatine etc. Des essais cliniques spécialisés sont en cours pour plusieurs sous-maladie à l’origine de l'autisme.
Nous espérons la même révolution pour la schizophrénie. Pour cela, nous récupérons l'ADN du patient à partir d’une prise de sang et nous étudions l’ensemble du patrimoine génétique. Nous essayons de trouver s'il y a des variants particuliers chez les patients en les comparant à des personnes non atteintes. Cela a des implications en pratique car on peut parfois donner un diagnostic de maladie rare plutôt que seulement mettre une étiquette large de schizophrénie.


Y a-t-il un gène de la schizophrénie ?

Non, il n’existe pas un gène unique de la schizophrénie.
Pour l'autisme, il y a plus de 1000 gènes identifiés. Et l'on considère que probablement, dans la schizophrénie, c'est encore plus hétérogène que cela, il y a encore plus de gènes à identifier.

Que sait-on exactement actuellement de la génétique de la schizophrénie ?

On sait que, dans certains cas – rares - une mutation génétique donnée augmente très fortement le risque de schizophrénie.
Par exemple, des gens peuvent être porteurs d'une perte de matériel génétique sur un chromosome, comme la délétion 22q11 : au niveau du chromosome 22, il y a un bout de chromosome en moins qui comporte une vingtaine de gènes. Les personnes qui sont porteuses de cette anomalie ont 50% de risque de développer une schizophrénie. Cela, on sait le repérer très facilement avec les techniques de biologie moléculaire. Ce sont des cas rares mais on sait désormais les rechercher en pratique et on peut donner le résultat au patient.

Chez les autres patients, on pense que c'est la combinaison de plusieurs facteurs génétiques en même temps qui joue un rôle. Comme s'il y avait une somme de ces différents variants qui, mis ensemble, augmentent le risque. Cela commence tout juste à être décortiqué avec des scores polygéniques : on sait que tel gène entraine un petit sur-risque de schizophrénie mais tout seul, il n’a pas d’impact, tel autre gène pareil... On fait une somme de tout cela et ensuite on calcule le score d'un individu. C'est vraiment de la recherche, cela n’a aucune signification pour un individu donné, cela ne vaut que sur le plan statistique sur des dizaines de milliers d'individus.

A quelle étape de recherche en êtes-vous ?

Nous en sommes à l'étape où dans un nombre mineur de cas, nous pouvons identifier une anomalie génétique qui cause la maladie. 
Pour le reste, on a beaucoup de choses à trouver. Cela va à une vitesse folle. Il faut être optimiste.
On ne connaît le rôle de la plupart des délétions ou duplications, c’est-à-dire des bouts de chromosomes en moins ou en plus, comme facteurs de risque de développer une schizophrénie que depuis quelques années.
En dehors de cela, il y a encore deux ans, on ne savait rien des autres variants rares en cause dans la schizophrénie. Désormais, on a la possibilité de rechercher des mutations rares. Ces mutations ont été identifiées dans une étude américaine de 2019 du Broad Institute, à Boston, un des plus grands centres de génétique dans le monde. Des « fautes de recopiage » dans l'ADN ont été trouvées chez quelques pourcents des patients. Cela a nécessité 30 000 patients et 100 000 contrôles.
Voilà les données qu'il faut en génétique pour avancer : des énormes collections ! La masse de données à produire et à analyser est gigantesque.

Quel est le lien entre génétique et hérédité ? On lit sur Internet des statistiques : si vous êtes atteint de schizophrénie, votre frère ou votre sœur a 10% de risque de développer des symptômes. Est-ce que c’est vrai ?

Ce sont des questions que nous avons en consultation : « Si mon fils souffre de schizophrénie, quel est le risque pour mon autre enfant ». On peut expliquer que génétique n'est pas toujours synonyme d’héritable. Par exemple, ce n'est pas parce qu'il y a une anomalie génétique qu'elle est forcément héritée des parents. De plus, d’autres facteurs interviennent également comme l’environnement.
Il y a des cas, disons environ 5%, où on peut répondre très clairement. Le médecin peut dire, par exemple, que cette anomalie génétique est présente uniquement chez le patient, en raison d’une faute de recopiage de l’ADN au moment où il a été conçu, et qu’elle n’est pas présente chez ses parents. Dans ce cas, le risque de schizophrénie n'est pas directement augmenté pour ses frères et sœurs.
Dans la majorité des cas, où l’on n’a pas identifié d’anomalie génétique rare, il existe une interaction de plusieurs gènes entre eux et avec l’environnement et donc la réponse est plus complexe. On se base alors sur des études d'épidémiologie. Si vous êtes atteint, vos frères et sœurs ont un risque de 10% de développer une schizophrénie, si vous avez un vrai jumeau qui est atteint, votre risque est de 50%. Ce sont des moyennes, ça ne veut pas dire grand-chose pour un individu en particulier.

Que pouvez-vous dire aux personnes atteintes de schizophrénie et qui ont peur de transmettre la maladie à leur enfant ?

Si vous êtes enfant d'un parent qui a une psychose, vous avez un peu moins de 10% de risque de développer une schizophrénie en moyenne. Il y a des gens qui me disent : « je suis schizophrène, je ne peux pas avoir d'enfant ». Je pense que la question peut se poser s’ils ne se sentent pas capables de s’occuper d’un enfant, mais cela ne sera pas uniquement la responsabilité de la génétique. Si la question est angoissante pour eux, il faut en parler avec les psychiatres qui connaissent cette problématique.
Connaitre le risque de transmission familiale dans la schizophrénie est aussi une opportunité d’intervenir rapidement, dès les premiers symptômes. Si quelqu’un dans ma famille souffre de schizophrénie et que moi-même je me sens angoissé, qu’on me trouve différent de d’habitude, je dois être vigilant et consulter rapidement. Intervenir précocement peut changer la trajectoire de vie en mettant en place des soins adaptés pour contrôler les symptômes.

En bref, peut-on affirmer que la schizophrénie a une origine génétique ?

Nous savons que les maladies psychiques sont des maladies hautement génétiques. En même temps, on sait que le patrimoine génétique compte mais il n’est pas suffisant pour expliquer toute la maladie. Même si on est porteur d’un risque, on ne va pas forcément développer une schizophrénie. Il s’agit d’une maladie complexe et la génétique n'explique pas tout. On sait que l’environnement joue : le cannabis, le stress, les traumatismes dans l’enfance etc.
Du coup, notre travail est de chercher des interactions entre ces deux facteurs, la génétique et l’environnement. Cela passe par l’épigénétique, c’est-à-dire la manière dont on va exprimer ses gènes.

Pouvez-vous préciser ce qu’est l’épigénétique ?

C'est un mot très vaste qui recouvre plein de mécanismes différents en termes biologiques.
Il est important de comprendre que le rôle joué par notre ADN est dynamique, il change dans le temps, en raison de l’interaction avec l'environnement. On sait aujourd’hui, d’une manière moléculaire, aller chercher et mesurer ces interactions : méthylation de l’ADN, enroulement autour des histones, micro-ARN etc.
L’environnement ne change pas l'ADN mais la façon dont l'ADN fabrique des molécules. C’est ce type de recherches que je conduis actuellement, pour identifier des modifications de l’expression des gènes avant l’arrivée de la maladie, au début de la maladie et pendant l’évolution des troubles. Il y a des résultats passionnants en recherche mais qui ne sont pas encore utilisables dans la clinique.
L’objectif, à terme, mais on en est encore un peu loin, est de pouvoir prédire les choses, dire que ce patient est très à risque de développer cette psychose et éventuellement d’identifier des pistes pour développer des traitements qui soient plus innovants que ceux qu’on peut développer aujourd’hui.

L’idée d’une détermination génétique n’est-elle pas désespérante ? On lit sur les réseaux sociaux, dès qu'on évoque la génétique, des personnes disant, « on ne peut rien faire c’est foutu »  ?

C'est le contraire ! D’abord la génétique n’est pas totalement déterminante puisque l’environnement joue un rôle. Cela laisse un espoir d’intervenir pour modifier la façon dont le risque génétique va s’exprimer.
De plus, pour soigner une maladie, il faut savoir d'où elle vient.
Les tests génétiques sont informatifs. Si on trouve une anomalie génétique chez un patient, qui toute sa vie, a eu des difficultés, on peut lui dire : « Vous n'êtes pas responsable de votre ADN » et le déculpabiliser. On peut mieux le renseigner s’il veut des enfants. On peut aussi rencontrer ses proches, voir s’ils sont eux aussi à risque, les conseiller sur la prévention à mettre en place (par exemple éviter le cannabis) et intervenir rapidement s’ils commencent à présenter des symptômes.
Ce qu'on espère à terme, c’est pouvoir faire des essais cliniques spécifiques sur un groupe de patients qui ont la même anomalie génétique, et avancer vers d'autres types de traitements, en parallèle des antipsychotiques. Tous les traitements actuels dans la schizophrénie sont autour de la dopamine. Or, beaucoup de gènes identifiés dans la schizophrénie sont des gènes jouant sur le glutamate et le GABA (deux neurotransmetteurs distincts de la dopamine). Peut-être qu'il faut des innovations pour trouver des molécules qui vont viser ces voies-là, et essayer des traitements plus personnalisés. J'espère voir cela de ma vie...

Quelques questions sur la recherche en psychiatrie en France ? Combien êtes-vous à chercher sur la génétique psychiatrique  ?

On se connaît à peu près tous, une quinzaine de chercheurs…

C’est peu ! Et les praticiens, s’intéressent-ils à la recherche ?

Pour la génétique, au Centre Référent Maladies Rares à expression psychiatrique à Sainte-Anne, on reçoit des patients qui ont une schizophrénie et on fait des bilans génétiques. Mais il y a encore peu d'endroits où on le fait en France. Il y a un décalage important entre ce qu'on sait en recherche et ce qu'on fait en partie clinique. Des chercheurs font des choses dans leur coin mais la majorité du temps, cela passe inaperçu pour le reste des praticiens. Je ne vais pas jeter la pierre aux collègues médecins qui n'ont probablement pas le temps de suivre toute la littérature scientifique. Il n'y a pas d'instance et peu d'effort pour transférer les données des recherches dans la pratique clinique.
Dans le cancer, j’ai l’impression qu’on passe plus facilement de la recherche à la pratique clinique. Je pense que les jeunes psychiatres aujourd’hui sont très intéressés par les recherches en cours.


Comment se situe la France au niveau international dans votre domaine de recherche ?

On est en retard : il y a trop peu de moyens mis dans la recherche, et moins de moyens mis dans la recherche en psychiatrie que dans les autres pays. Je vais être un petit peu plus optimiste qu’il y a quelque temps car la recherche en psychiatrie a tout de même plus de soutien aujourd’hui en France que dans le passé. Notre pays verse aussi des fonds à l'Union européenne pour la recherche, ce qui permet de développer des collaborations avec des collègues dans d'autres pays et des projets internationaux. Mais c’est sans comparaison possible avec l'argent mis aux USA et au Canada sur des projets de recherche. J'ai fait deux ans de recherche au Canada, le montant est dix à vingt fois plus élevé dans la recherche que ce qu'on a en France. Ici, les financements type ANR permettent d’obtenir 200 000 euros environ, alors que là-bas, les sommes se comptent en millions de dollars ! Nous avons cependant des atouts en France, avec notamment une grande capacité d’innovation de nos chercheurs.

>> Pour aller plus loin

Logo centre ref maladies raresContacter le Centre Référent Maladies Rares à expression psychiatrique (CRMR) du GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences :
Le CRMR fait partie de la filière de santé DefiScience : https://www.defiscience.fr/
♦ Article autour des maladies rares en psychiatrie :
♦ Article sur la mise en place du CRMR à Sainte Anne :
♦ Lien vers le site internet du laboratoire de recherche : https://ipnp.paris5.inserm.fr//
 
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